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Bewertungsrichtlinien und Recall-System
Bewertungsrichtlinien
Das Konsortium hat zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenzvarianten in Risikogenen für familiären Brust- und Eierstockkrebs gemeinsame Bewertungsrichtlinien erarbeitet1. Die Bewertung der Sequenzvarianten beruht dabei auf einem IARC2 5-Klassen-System für Hochrisikogene3 basierend auf den Richtlinien des ENIGMA4 Konsortiums (ENIGMA BRCA1/2 classification criteria Version 2.5, July 2017), sowie den ACMG5 und ACGS6 Richtlinien.
Innerhalb dieses 5-Klassen-Systems erfolgt eine Bewertung von Sequenzvarianten der Keimbahn hinsichtlich ihrer Funktionalität (class1: neutral, class2: wahrscheinlich neutral, class3: unklare Datenlage/keine sichere Bewertung, class4: wahrscheinlicher relevanter Funktionsverlust, class5: relevanter Funktionsverlust; Signifikanzlevel, siehe Plon et al7. (2008)).
Recall-System
Im Falle einer Evidenz-basierten Neubewertung durch das Expertengremium des Konsortiums oder das ENIGMA-Konsortium8 werden alle betroffenen Ratsuchenden mit bereits von einem Konsortialzentrum vorliegenden Genbefund erneut kontaktiert und über möglicherweise veränderte klinische Konsequenzen in Kenntnis gesetzt (Recall-System).
1 Wappenschmidt B, Hauke J, Faust U, Niederacher D, Wiesmüller L, Schmidt G, Groß E, Gehrig A, Sutter C, Ramser J, Rump A, Arnold N und Meindl A: Kriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenzvarianten in Risikogenen für familiären Brust- und Eierstockkrebs. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2020, Apr;80(4):410-429. doi: 10.1055/a-1110-0909. Epub 2020 Apr 21. PMID: 32322110.
2 International Agency for Research on Cancer
3 Hochrisikogene: mind. eine Sequenzvariante mit odds ratio für Brust- und/oder Eierstockkrebs OR>5 (z.B. BRCA1, BRCA2, RAD51C, PALB2, TP53, ATM) 1. Couch, F.J., Shimelis, H., Hu, C., et al. (2017). Associations Between Cancer Predisposition Testing Panel Genes and Breast Cancer. JAMA oncology 3, 1190-1196. und eigene Daten des Konsortiums 2. Hauke, J., Horvath, J., Gross, E., et al. (2018). Gene panel testing of 5589 BRCA1/2-negative index patients with breast cancer in a routine diagnostic setting: results of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Cancer Med 7, 1349-1358.
4 Evidence based Network for the Interpretation of GermlineMutant Allels, enigmaconsortium.org
5 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG, 3. Richards, S., Aziz, N., Bale, S., et al. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 17, 405-424.
6 Association for Clinical Genetic Science (ACGS, Y. Wallis, 2013, www.acgs.uk.com)
7 Plon SE, Eccles DM, Easton D, Foulkes WD, Genuardi M, Greenblatt MS, Hogervorst FB, Hoogerbrugge N, Spurdle AB, Tavtigian SV; IARC Unclassified Genetic Variants Working Group Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results.
Hum Mutat. 2008 Nov;29(11):1282-91. doi: 10.1002/humu.20880.
8 Das Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs des Universitätsklinikum Köln ist korporatives Mitglied des ENIGMA Konsortiums (Evidence based Network for the Interpretation of Germline Mutant Allels, enigmaconsortium.org/).